RESUMO
The nitric oxide (NO) prodrug JS-K, a promising anti-cancer agent, consists of a diazeniumdiolate group necessary for the release of NO as well as an arylating ring. In this study, we research the mechanism by which JS-K kills a murine erythroleukemia cell line and determine the roles of NO and arylation in the process. Our studies indicate that JS-K inhibits the PI 3-kinase/Akt and MAP kinase pathways. This correlates with the activation of the tumor suppressor FoxO3a and increased expression of various caspases, leading to apoptosis. The arylating capability of JS-K appears to be sufficient for inducing these biological effects. Overall, these data suggest that JS-K kills tumor cells by arylating and inactivating signaling molecules that block the activation of a tumor suppressor.
Assuntos
Compostos Azo/farmacologia , Citotoxinas/farmacologia , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Doadores de Óxido Nítrico/farmacologia , Piperazinas/farmacologia , Pró-Fármacos/farmacologia , Animais , Caspases/genética , Caspases/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Proteína Forkhead Box O3 , Fatores de Transcrição Forkhead/agonistas , Fatores de Transcrição Forkhead/genética , Fatores de Transcrição Forkhead/metabolismo , Camundongos , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/genética , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fosfatidilinositol 3-Quinases/genética , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Transdução de SinaisRESUMO
The aim of this study was to test a hypothesis that ascorbate depletion could enhance carcinogenicity and acute toxicity of nickel. Homozygous L-gulono-